最近，美国国立过敏和传染病研究所的研究人员发现了一种有潜力的肺结核候选药物，并找到了该药攻击肺结核菌的机理。这些研究结果公布在本周的PNAS的网络版上。这一发现可以帮助研究人员优化候选药物PA-824——靶向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的化合物。

目前，PA-824还处于初期临床试验阶段，它有可能缩短TB治疗的事件。之前，研究人员一直希望能够以一种合理的方式来优化PA-824，但却苦于不知道PA-824的作用靶标是结核菌的什么蛋白质。

在前期临床检测中，PA-824表现出了较好的抵御分裂较快和生长较慢的结核分枝杆菌的能力，也因此使研究人员乐观地推测这种化合物可以用于治疗活泼的和潜伏的TB。

研究人员Barry博士指出，PA-824在行使抗结核功能前必须在细菌中被活化。虽然，早期的研究人员已经在这个过程中前进了几步，但Barry和同事希望能够确定出与PA-824结合并将其转化成TB的一种致死性分子的确切的蛋白质。

研究人员通过寻找能抵抗PA-824杀灭作用的结核分枝杆菌突变体，从而间接地解决了这个问题。

研究组证实了先前的研究揭示出的“抗性通常发生在结核分枝杆菌缺少FGD1和F420蛋白的时候”的论断。但是，这两种蛋白都不直接于PA-824作用。

接着，研究人员筛选出对PA-824产生抗性但仍对与PA-824相近的化合物具有敏感性的病菌。在这个PA-824抗性细菌亚组中，研究组确定出了具有FGD1和F420的突变菌株。他们推测具有FGD1和F420的突变体对PA-824产生抗性的原因必定是能与PA-824相互作用的病菌蛋白发生了一种突变。

但是要在数千种病菌蛋白中找出那个发生突变的蛋白是相当困难的。传统的比较正常和突变菌株的方法行不通，因此研究组转而使用了一种特殊的经过改良的芯片技术，即NimbleGen System公司的比较基因组测序技术。这是首次将该技术用于确定一种与TB药物抗性有关的蛋白质。

利用NimbleGen技术，研究人员很快确定出了在PA-824抗性突变菌株中发生变化的蛋白质。他们发现四种PA-824抗性突变株：两种缺少鉴定出的蛋白质，而另外两个突变株明显通过一种使蛋白无法与药物结合的突变获得对PA-824的抗性。

这种与PA-824相互反应的特殊蛋白质的发现意味着研究人员能够利用这些信息来改善PA-824类似物并加速研发新TB药物的步伐。

原文：http://www4.eurekalert.org/pub_releases/2005-12/nioa-nrs122305.php

本文关键字：肺结核,新药,PA-824