开发新的结核疫苗的可能性（之六）

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开发新的结核疫苗的可能性（之六）

作者：佚名文章来源：《国外医学情报》点击数：更新时间：2005-9-22

　　新的候选疫苗

　　T细胞是抗结核病的主要保护者，未来的疫苗设计应集中于T淋巴细胞群体。不幸的是因为目前所使用的所有成功的疫苗，均通过抗体发挥作用而不是T细胞。大多数疫苗不是预防感染而是预防疾病，允许病原体在宿主体内存在并预防其有害影响。如果，在感染前接种疫苗而不是在感染后，疫苗的作用是预防而不是治疗。

　　对结核而言，这些问题值得重新考虑。世界人口的1/3已经感染了结核分支杆菌，有相当多数量的人群应考虑感染后的疫苗接种。此餐，随着多药耐受的结核病以及混合性感染结核病与艾滋病的危险性日益增加，应适当考虑研制治疗性疫苗。新近报告hsp60编码的DNA结构疫苗接种成功地治疗了鼠类的结核病。因此，能显著地预防感染的疫苗是比较理想的，因为开始时宿主只接触到少量的结核分支杆菌的攻击。理论上的合理推测是产生抗体。如果疫苗能诱发抗体并消除结核分支杆菌侵袭巨噬细胞前的肺泡间隙，就可解决所有问题。不幸的是该设想只是梦想，要把这个梦想付诸现实的可能性很低。更有可能的希望是疫苗诱发免疫性以攻击进入巨噬细胞后的病原体。

　　尽管来自基因组和蛋白质组学的资料很多，但无法获得保护性性抗原的确切参数。卡介苗（BCG）真的缺失结核分支杆菌特异抗原吗？或许它们最能充分表达蛋白质？亦或它们在活体内和活体外培养中均无法表达蛋白质？现有的资料无法提供明确的行动计划，只能作为候选疫苗筛检每一个抗原。裸体DNA结构最能达到目的，因为极易制成并能反应疫苗的有效程度。迄今鉴定的保护性抗原包括85家族和hsp60抗原，虽然不能提供超过卡介苗的保护程度，但在鼠类实验中仍具有保护作用。

　　疟疾疫苗的研究人员采取进一步的措施来处理保护性抗原问题，亦即一种独立于免疫文库所表达的候选抗原的生物学特征。一旦保护抗原被鉴定，便能够建立起多个抗原的保护性杂交质粒表位的合成多酞。任何蛋白疫苗的成功，不仅依赖于保护抗原的鉴定，而且依赖于一种能有效改善其免疫原性的佐剂。虽然裸体DNA疫苗具有可估计的免疫原性，但进一步的改善可使其成为更满意的疫苗。重组载体包括减毒的沙门氏菌和牛痘病毒。前者具有口服给药的优势，因此可刺激粘膜的免疫反应，而后者是一种强效的CD8⁺T细胞刺激因子。两者无在其他系统中证明了它们的可行性。

　　整个细菌性疫苗研究途径遵循这样一种概念：一些抗原（自然界中的蛋白和非蛋白）一起行动以达到最大的保护。此外，整个细菌疫苗获益于固有佐剂活性。现有在结核分支杆菌中建立染色体缺失突变体的方法，并已证实单纯基因的染色体缺失可引致毒力减弱。结核分支杆菌可削弱免疫反应而诱发不充分的保护。靶向的染色体缺失不仅包括毒力因素，而且还有免疫抑制性成份。如果巨噬细胞不能完全活化，即使最好的T细胞也会失败。卡介苗免疫原性的改善或通过增加其CD8⁺T细胞的刺激能力或通过赋予Th1细胞诱导的细胞因子。卡介苗还可以进行遗传工程化处理以过度表达独特抗原，因为它缺乏编码基因或产生的抗原数量不够。

　　复合疫苗战略旨在将两种最好的处理方法结合起来。卡介苗和结核分支杆菌有可能会提高上述两种方法的联合。其有效笥在疟疾实验模型中已被证实。

　　所有的这些处理方法均处在动物实验阶段，绝大多数处于鼠类实验，尚未产生令人注目的结果，即明显超过卡介苗的效果。因此，是否需要等待一种在感染前后都无免疫原性的候选疫苗？恐怕这个目标永远不会实现。对亚单位疫苗的争论与卡介苗一样，具有一定的优点，特别对免疫妥协宿主有较高的安全性，可以辨别接种个体和感染个体。与此相对应的是完整的细菌性疫苗如果被进一步开发，会比卡介苗有更显著的效果。但任何新疫苗在进行人体试验时必须严格掌握，并证明其对实验动物模型的作用效果好于卡介苗。

　　解决的方法

　　综上所述，结核病疫苗的研制目前尚未成为有吸引力的生产行业。第一，缺少原则性证据，需要一种设计比卡介苗更好的科学推理；第二，主要障碍是临床试验，实验研究、动物实验、Ⅰ期和Ⅱ期临床实验，然后进行长期大规模的Ⅲ期临床试验。既要符合免疫学的相关保护，又要了解人类的发病机理，在结核病发病率较高的人群中，感染之前的试验也要超过10年。在高危险性人群中，感染后的疫苗试验可能时间较短，但仍需要若干年。

本文关键字：结核防治,结核,疫苗

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