发现结核病已100多年，对其研究、控制、治疗的成功使人们曾乐观的预言于上世纪末即可消灭结核病。但上世纪80年代末期艾滋病的流行使结核病猛然复活，如今世界上有1/3的人感染了结核分枝杆菌，每年有800余万新患者出现，300万人死于结核病，同时结核分枝杆菌耐药菌株持续增加，尤其是耐多药结核病的流行，引起医学界的高度重视。MDR—TB在世界范围内的增加，严重威胁着结核病控制和治疗规划，它对公共卫生的主要威胁是，结核分枝杆菌一旦耐受INH和RFP，治疗就变得极为困难并具有传染性，且病死率很高。

一、定义：MDR—TB的定义有两种，有人认为耐受任何两种以上的抗结核药物为MDR—TB；另有人认为MDR—TB指同时耐受H及R,而不论是否耐其它药。我们同意当前多数作者赞同的后一种意见。

原发性MDR—TB指无结核病史，未接受过抗结核治疗的患者首次感染MDR—TB菌株而而发生的MDR—TB，多发生在HIV感染的患者。

获得性MDR—TB是指感染敏感菌株的结核患者在抗结核治疗中由于不适当治疗出现的耐药性，多发生在空洞性或双肺肺结核患者。患者至少接受1个月抗结核药物治疗后面出现的MDR－TB为获得性。

二、流行病学

MDR―TB不但具有传染性，且传染期长，其严重性还在于因诊断及药敏试验的延迟而不能及时隔离患者。常规抗结核治疗不足治疗MDR－TB,许多患者直到至死仍有传染性。

AIDS流行引起MDR－TB增多。据统计从感染结核分枝杆菌到活动性肺结核的终生风险在没有感染HIV的个体是10％，而HIV感染者的风险比免疫功能正常者大100倍。HIV感染者结核病每年发病率约10％，使原发性MDR—TB的发病率增加；随着结核病例大量增加，结核病管理和治疗不当及HIV感染所致免疫宿主损害降低了抗结核治疗的疗效，使痰菌阳性患者的治愈率下降，产生了大量获得性MDR—TB。

三、耐药机制：

已知结核分枝杆菌为自发的染色体突变可使其对抗结核药产生耐药，这种自发性突变持续而分散、缓慢而频繁，细菌复制过程中引起耐H或R自发突变的机率大约是1/108-9，引起耐HR的机率大约是1/1016，结核患者甚至重症空洞的肺结核患者所带的结核分枝杆菌远少于此，而且对不同药物耐药突变的染色体位点互不联系，对一个药物耐药一般并不伴有对另一个不相关药物的耐受性，因此导致双重突变危险性极小，自发MDR`—TB的出现极不可能，化疗前结核分枝杆菌偶然自发突变产生的药物耐药性与用药无关。

结核分枝杆菌耐药的生物学机制被不适当化疗打破，由于单药治疗、药物剂量不足及不规则用药所引起的药物治疗不足可使结核分枝杆菌致敏菌株在几个月内变为对多个药物耐药菌株，出现获得性MDR—TB。

上世纪70年代随着RFP的应用出现了短程化疗，2HRSE/7HR首先成为标准短程化疗方案，随后PZA用于初期治疗，将9个月疗程缩短至6个月。短程化疗结核病的成功使人们庆贺消灭结核病有望的同时，忽略了随之而来的患者因化疗后症状很快减轻或消失而不坚持治疗发生的获得性耐药。由于治疗不当，选择和促进不常见但自然发生的自发耐药突变株进化到主要菌株，出现了单耐药结核病，如持续治疗不当，新的突变不断发生，最后导致获得性MDR—TB。MDR—TB菌株传染给未患过结核的个体，出现了原发性MDR—TB。获得性MDR—TB占MDR—TB的明显多数。

四、临床表现

AIDS的流行复苏了濒死的结核病，HIV与MDR—TB的关系是HIV感染增加了个体获得及疾病的敏感性，激活已感染的结核病灶；而HIV感染个体出现活动性肺结核可迅速降低免疫功能，因此HIV感染者MDR—TB的发生率高、潜伏期短（1－3月）、病程进展迅速（4－16周，平均8周），病死率高。

HIV感染并发MDR—TB并无特异性临床表现及X线改变，多数患者有肺部症状及发热、盗汗，体重下降等结核病全身中毒症状，少数患者没有肺部症状和体征。伴有空洞的肺尖结核病灶的典型X线表现并不常见，任何肺叶均可受累。常为局部、间质性浸润，可伴有纵隔和肺门淋巴结肿大，单个或多个肺门实变影，某些X线表现可类似原发型肺结核，常有CD4淋巴细胞计数改变。

肺外MDR—TB发生率高达75％，常发生播散性病变，可有多组淋巴结、胸膜、心包、滑膜皮肤等多部位受累，常合并其他肺部致病菌感染。

五、诊断

HIV感染并发MDR－TB，由于免疫功能低下而抑制PPD皮试及不典型的临床和X线特征，诊断常被延误。因此，有涂阳患者接触史的HIV阳性患者如出现肺部症状和发热，应高度怀疑结核病；如有抗结核药物治疗史或空洞肺结核或双肺肺结核患者应考虑到耐药菌存在的可能性。

然而，确诊临床怀疑的MDR—TB患者则依赖于实验室诊断。常规耐药结核分枝杆菌检测方法费时长，需4－17周方可获得可靠的药敏报告，致使许多患者在确诊耐药前因疾病进展而死亡。

用于检测生长结核分枝杆菌的Bactec放射免疫测定系统使MDR—TB的快速、准确诊断成为可能。Bactec460将耐药结核分枝杆菌检测时间缩短至15－24天。Bactec960又消除了实验室的放射性污染。MDR—TB诊断的关键是在结核病诊断的基础上确定耐药菌株。

六、治疗

MDR—TB治疗困难，费用昂贵，复发率及死亡率均高。现代结核病化疗，在无HIV感染敏感菌株所致的结核病患者，治愈率可达100％，随访6个月的复发率小于5％。对MDR—TB，即使无HIV感染的患者，其治愈率也仅56％；而HIV阳性者，其病死率超过80％，4药短化方案可以治愈耐单药（包括耐H）的结核病。然而耐H和R二药的MDR—TB治疗就很困难，因H、R仍是目前迅速有效的治疗结核病的主要药物，还没有理想的其他药物可以代替。二线抗结核药物因经常出现毒副反应，使患者不能耐受治疗。

MDR—TB的治疗原则是参考既往用药史，并根据药敏试验制定个体化疗方案。选择至少经过药敏试验证实的两种敏感的抗结核药物，并要全程督导，因这对于许多MDR—TB患者是最后的治疗机会。MDR—TB治疗的初期，最好是住院治疗，便于督导、观察和处理药物毒副反应。对于有外科适应症者，应及时考虑外科治疗。

治疗MDR－TB的药物选择原则：

1．应以药物杀菌活性的大小为标准，依照药物的杀菌活性和交叉耐药情况选择用药。抗结核药物可分3种：杀菌活性较强的药物，如：氨基糖甙类（链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素），硫胺类（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺）和在酸性环境发挥作用的吡嗪酰胺。杀菌活性稍低的药物：氟喹诺酮类（氧氟沙星、环丙沙星）。在给予常用剂量时起抑制作用的药物：乙胺丁醇、环丝氨酸、对氨基水杨酸钠。

2、选择的药物在可耐受剂量的范围内，临床应用尚需注意以下问题：患者接受能力（每次注射剂量，口服片剂大小、注射疼痛程度、味道能否适应）；耐受性；潜在毒性。

当前WHO仍对抗结核药物分为主要抗结核药物和次要抗结核药物（一线药、二线药），治疗MDR－TB的药物选择包括：基本药物：SM、PZA、EMB。二线药物：氨基糖甙类（KM、AK、CPM），硫胺类（1214TH、1321TH）、氟喹诺酮类（OFLX、CPLX），CS、特立齐酮（terizidone.T）、PAS、利福霉素类（RFT、RFBT）、氯苯吩嗪（clofazimine）、奥格门汀（angmentin）等。选择应用时尚需注意药物之间的交叉耐药性，如：硫胺类之间、1321TH与TB1间、氨基糖甙类间、利福霉素类间、氟喹诺酮类间、环丝氨酸和特立齐酮均为相互交叉耐药。

治疗方案：

1、耐1－2种药（不耐R者）：采用含新药或含3种敏感药组成的方案，强化期3个月，巩固期6－9月；耐H者2REZ/7RE,2RES/10RE;耐H、S或耐TB1：2HRZSE/1HREZ/6RE;耐H、E或S：3RTH(O)ZS(KM/AK/CPM)/6RTH(O)（耐S用KM、AK替代，耐S、KM用CPM替代，耐E用O替代）。

2、耐2种药以上（耐R者）：WHO建议采用“三线方案” 即含3种新药或含3种敏感药的5种药组成，强化期至少3个月或直至菌阴，全疗程24个月；未获药敏结果前：3THS（KM/AK/CPM）ZO/18THO;耐H、R：3THOEZAK(S/KM/CPM)/18THOE(P);耐H、R、E、S或不耐S：3THOCS(P)ZS(KM/AK/CPM)18THOCS(P)

七、预防结核菌耐药的有效对策：

综合有关文献，提出以下5个“坚持”与“防止”的具体有效对策：

1、坚持合理化疗，防止乱用药物：

遵守以下原则方可做到合理化疗：

①化疗方案必须是杀菌药与灭菌药组成：, H与R是全杀菌药，S与Z是半杀菌药。杀菌效力大小的顺序为H、R、S、Z。灭菌效力大小顺序为R、Z、H、S。标准的强化方案必须包括3种杀菌药，其中两药又必须是全杀菌药，即必须有H、R，许多对照讲究证明H与R从强化阶段持续到巩固阶段的方案，疗效最好，复发率最低。目前通用的方案模式是HRZ(加S或E)/HR(Z)或E,敏感病例疗效可达95％以上，复发率在2％以下，对耐药病例疗效也较满意。

②选好两阶段治疗的药物：抗结核病必须分阶段治疗，强化阶段即杀菌阶段，要选用杀菌作用强的药物H、R，迅速杀死大量繁殖活跃的细胞外菌群，时间短一般为2个月，大大减少耐药菌产生，杀菌作用的标志是化疗2个月时痰菌阴转率。继续阶段即灭菌阶段，要选用灭菌作用强的药物如R、Z，时间常需4－7个月，主要是杀灭间歇生长与缓慢生长的细胞内菌群，灭菌作用的标志停止化疗后的复发率。抗结核药物的两阶段抗菌过程的学说是国际公认的当代化疗原则。

③遵守联合用药原则，避免单一用药：联合用药可发挥药物的协同作用，增强疗效，减少耐药性产生。抗结核药物预防耐药性作用的大小顺序为H、R、E、S、Z，最理想的联合是HR，其次是HZ，国际常用的初治菌阳方案在强化阶段是4药联合（HRZ加S或E），在继续阶段用了药物联合（HR加Z或E），在强化阶段，若原发耐1药，有效治疗是3药，耐2药有效治疗是2药，仍可达到治疗目的，并能预防继发耐药产生。为了防止用单一药物治疗与用错剂量，国际上研制的混（复）合药，组合药与复合组合药已在不住院化疗病人中推广使用。

④因人而异，遵守适量用药原则：药物剂量不足不但疗效差，而且是引起耐药的直接原因，过量易产生毒副反应，适量即足量既可保证疗效，又可防止耐药产生。病灶的结核菌群中存在耐药菌，耐药菌的数量与菌量大小成正比，耐药菌数量与病灶中药物浓度成反比。国际对常用抗结核药物剂量的选择，一是习惯用量，如中国成人IHN300mg/日、SM0.75g－1.0g/日、PZA1.5g/日、TB100mg/日。二是按体重用量，如儿童按体重用药（略），成人体重＜50kg,RFP450mg/日，EMB750mg/日；体重＞50kg，RFP600mg/日，EMB1.0/日。

2、坚持规律治疗，完成全程的原则，防止间断用药

不规律用药是产生耐药的第二个重要原因，规律的含义包括在疗程中不漏用一次药，持续不间断地完成规定的疗程，在自服药治疗的过程中，病人坚持治疗率普遍较低，直接造成化疗失败与耐药上升。

3、坚持防治又管，防止只治不管

化疗是消灭传染原控制结核病流行的重要武器，只有规律用药，完成规定的疗程，才能发挥化疗武器的作用，督导化疗是保证规律用药与完成疗程的有效方法，所谓督导化疗或全面监督化疗就是管理化疗。管理的方法在我国目前主要有两种形式，即全面督导化疗和全程管理化疗，其次尚有强化期督导与继续期管理的方法，三种管理模式的化疗效果基本相似。

4、坚持初治彻底，防止初治变复治

要彻底治疗初治病例，应从有无原发耐药，选择化疗方案与疗程三个方面考虑，已知受感染的传染原是是慢性排菌者或复治病例，可能存在原发耐药，初治方案中最好不用SM。初治菌阳病例，病变广泛，有空洞，或Ⅱ型肺结核的化疗方案，强化期最好4种药联合，疗程9个月，即2HRZE/7HRZ或7HRE。初治菌阴，病变少，无空洞，单纯Ⅴ型肺结核的方案可用2HRZ(E)/4HR;若作药敏试验，根据耐药情况调整方案。初治病例治疗原则是针对原发耐药，预防发生继发耐药，争取疗程结束前痰菌阴转，防止初治演变为复治病例。

5、坚持耐药性监测的标准化、规范化、统一化，防止自立标准

下述情况必须作药敏试验：

初治病例：

①合理化疗3个月痰菌阳性者；

②与慢性传染原密切接触后发病者。

复治病例

①合理化疗3个月后仍排菌；

②采用标准化疗方案失败，改用以HR为主的3－4药联合方案治疗3个月后仍排菌；

③既往治疗不规律，又继续治疗者；

④未经过化疗的慢性排菌者；

⑤外科手术前；

⑥科研课题的需要。

作者：陕西省结核病防治院 内科主任医师 张成基

本文关键字：肺结核,耐药,化疗