左氧氟沙星及卷曲霉素方案治疗耐多药肺结核近期疗效分析

陈启亮　陈亮　尹建军　

作者单位:510630广州,广东省结核病防治研究所
　
【摘要】　

目的　观察和评价含左氧氟沙星和卷曲霉素联合化疗方案在耐多药肺结核(ＭＤＲ-ＰＴＢ)治
疗中的疗效。
方法　将177例ＭＤＲ-ＰＴＢ患者分为治疗组88例和对照组89例。化疗方案:治疗组以
左氧氟沙星和卷曲霉素为主,联合利福喷汀、异烟肼、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺;对照组用链霉素、乙胺丁醇,联用药物同治疗组,疗程均为21个月。
结果　共有161例患者完成化疗疗程,治疗组82例,痰菌阴转率83%;对照组79例,痰菌阴转率58%;痰菌阴转率治疗组明显高于对照组(Ｐ<0 01);治疗组病灶显效率50%,空洞闭合率63%,治疗组优于对照组(Ｐ<0 01);治疗组的药物不良反应率为
31%,对照组为35%,两组比较差异无显著性(Ｐ>0 05)。
结论　含左氧氟沙星和卷曲霉素的方案治疗ＭＤＲ-ＰＴＢ,有助于痰菌阴转和病变吸收好转,药物不良反应低,值得在临床上推广应用。

【关键词】　结核,肺;　结核,抗多种药物性;　药物疗法;　治疗结果

　　20世纪80年代中期,全世界范围的结核病疫情迅猛回升,耐药和耐多药结核病例的发生和大量增加,是其中一个重要原因。根据2000年全国结核病流行病学抽样调查报告,我国结核病的流行情况有以下几点:高患病率,高死亡率,低递降率,高耐药率(其中耐多药率为10.7%)[1]。耐多药结核病(ＭＤＲ-ＴＢ)乃是指至少同时耐异烟肼、利福平两种及以上的药物[2]。耐药结核病已成为一个严重的公共卫生问题,成为结核病控制规划的重大障碍。耐多药肺结核病(ＭＤＲ-ＰＴＢ)患者的治疗是一个很棘手的难题,特别是在我国这样一个不是很发达的国家里,往往因为昂贵的费用、较多的副反应及不甚满意的治疗方案而得不到有效控制。因此,如何选择合适的药物,制定合理、高效、低毒的治疗方案成为治疗耐多药结核病的关键。我所将1998年1月至2000年10月就诊的177例耐多药肺结核患者,分为两组(治疗组和对照组)进行治疗和观察,现报告如下。　

对象与方法

    1 病例选择标准:(1)复治菌阳患者,痰标本经改良罗氏法培养并进行菌种鉴定,证实均有结核分支杆菌生长,并显示至少对异烟肼、利福平耐药;(2)年龄18～60岁的男性或女性患者,均为世界银行贷款项目复治失败的病例;(3)入选病例均经胸片证实有肺内病变,伴有或无空洞者;(4)非孕妇和授乳者,非吸毒、药瘾者;(5)近3个月内未使用免疫抑制剂者;(6)无喹诺酮类、氨基糖苷类药物过敏史;(7)无心、肝、肾功能异常及糖尿病史者,无电解质紊乱者。
    2 入选病例及分组情况:符合以上标准的病例共有177人,有16人因药物不良反应中止治疗,实际完成疗程者共161人;其中男性109例,女性52例;平均年龄41 2岁,患者中以中青年为主,男性多于女性;病程最长的有20年,病程最短的1年。患者耐药种类以耐利福平、异烟肼两种药为最多,占42 2%。将入选的病例分为治疗组(88例)和对照组(89例),完成疗程者中治疗组82例,对照组79例。两组间有可比性,统计学上差异无显著性(Ｐ>0 05)。
    3 选用药物、剂量及用法:见表1。

　
　　化疗方案:治疗组为3ＣＶＬ2ＰａＺ/18ＶＬ2Ｐａ;对照组为3ＳＥＬ2ＰａＺ/18ＥＬ2Ｐａ。所有患者在治疗中均全程加用护肝药物。
    4 观察项目:(1)痰结核分支杆菌检查:按《结核病诊断细菌学检验规程》(中国防痨协会编,1995)进行。所有病例均于治疗前痰涂片3次,痰培养加药敏试验1次。痰标本以改良罗氏培养基进行培养,阳性者采用绝对浓度法进行药敏试验,并同时接种对硝基苯甲酸(ＰＮＢ)、噻吩 2羧酸肼(ＴＣＨ)选择培养基进行菌种鉴定,以排除非结核分支杆菌感染。疗程中每3个月复查痰涂片3张至疗程结束。疗程结束时加查痰培养1次。(2)Ｘ线检查:治疗前、治疗2个月及以后每隔4个月摄后前位及侧位胸片,直至疗程结束,必要时行断层摄片观察空洞变化情况。(3)生化检查:治疗前及治疗中每月对下列项目做1次检查,必要时增加检查次数:血常规、红细胞沉降率、血电解质、肝功能、尿素氮、肌酐、血糖及尿常规。(4)随时详细记录不良反应。
    5 疗效评定:(1)细菌学:每3个月复查痰,分别记载治疗3个月、12个月、18个月、疗程结束时痰菌阴转率(以连续2个月痰菌转阴且不再复阳为阴转)[3]。(2)Ｘ线改变:评定方法依照1982年全国结核病学术会议修订的《肺结核化学疗法》中有关规定[4]。
    6 统计学处理:各组间率的比较用χ2检验。

结果

    一、病菌阴转情况见表2。从表2可看出,治疗组82例患者,3个月末有50例患者阴转,阴转率61%,疗程结束时累计有68例患者转阴,阴转率83%,对照组的3个月末阴转率为43%,疗程结束时阴转率为58%。两组的阴转率比较差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01)。



    二、痰菌培养结果疗程结束时,治疗组82例患者中痰菌培养仍呈阳性的仅14例,对照组79例患者中则有23例,两组比较差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01)。
    三、病灶变化情况见表3。从表3可看出,治疗组的病灶显著吸收率为50%(41/82),明显优于对照组的28%(22/79),(Ｐ<0 01)。两组均无病灶恶化者。

    四、空洞闭合情况治疗结束时,治疗组有空洞者67例,42例空洞闭合,空洞闭合率63%;对照组有空洞者59例,25例闭合,闭合率为42%,两组比较差异有显著性(Ｐ<0 05)。
    五、不良反应治疗过程中出现的不良反应主要有胃肠反应(腹部不适、恶心、食欲减退等)和肝功能损害(血清转氨酶升高),以及视神经炎(视力减退,视野缩小)、皮疹、尿常规异常等。其中以肝功能损害为最多,共有34例,其中16例患者经加强护肝治疗后仍无法恢复正常而停药。其余患者经对症治疗后均能缓解症状,继续完成疗程。卷曲霉素的常见不良反应包括眩晕、听力减退、皮疹及电解质紊乱等,本试验中未发现。治疗组有27例患者出现不良反应,对照组有31例,治疗组与对照组的不良反应率分别为31%、35%,两组比较差异无显著性(Ｐ>0 05),说明含左氧氟沙星、卷曲霉素的治疗组的不良反应与对照组比较差异不明显,患者耐受性好(表4)。

讨论

    50多年来,化学疗法在控制结核病的流行上发挥了巨大的作用,不仅使大多数的肺结核患者得到了治愈,而且导致结核病患病率的下降。随着化学药物的不合理应用和其他人为因素,耐药肺结核病的日益增多,尤其是耐多药肺结核病的增多对全球结核病控制造成了严重威胁[5],在临床治疗上,耐药结核病已成为困扰医生的难题。据报告,ＭＤＲ-ＴＢ治疗的失败率显著高于敏感菌感染的结核病数十倍[6]。耐药菌感染的肺结核病程长,病灶广泛,多伴有空洞形成,在治疗上困难大,而且治疗费用高,治愈率低,病死率高,对健康人群威胁大,而且是重要的传染源,导致更多的原发ＭＤＲ-ＴＢ菌株的传播。因此,如何选择药物,制定合理、高效、低毒的化疗方案成为治疗耐多药结核病的关键。
    异烟肼和利福平是当今最重要的抗结核药物,对此两种药物的耐药,极大地影响了治疗的成功率。本研究在治疗ＭＤＲ-ＰＴＢ患者时,无论是对照组还是治疗组,均选用利福喷汀和异烟肼对氨基水杨酸钠。据国内外报道[7],利福喷汀体外抗结核活性是利福平的2倍,且消退半衰期较利福平长4～5倍,对耐利福平的部分病例仍能获得一定疗效。异烟肼对氨基水杨酸钠不但疗效优且毒副作用少,不易耐药,与其他抗结核药物无交叉耐药性,对ＭＤＲ-ＴＢ仍然有效[8]。在治疗组中,选用了以左氧氟沙星和卷曲霉素为主的多药联合的方案。左氧氟沙星不仅是广谱抗菌药物,而且还具有良好的抗结核作用,它抑制ＤＮＡ旋转酶Ａ亚单位,从而抑制细菌ＤＮＡ的复制和转录,达到抗菌作用。左氧氟沙星使用安全、毒副作用小,尤其重要的是与其他抗结核药物之间无交叉耐药,是目前治疗耐多药结核病的重要药物之一[9]。近年来,链霉素耐药率不断提高,而氨基糖苷类药物中链霉素一直被作为首选药物,链霉素与卷曲霉素是单向交叉耐药,因而当链霉素产生耐药后使用卷曲霉素仍然有效。资料证明,卷曲霉素作用机制是阻碍细菌蛋白质合成,是有效的抗耐药结核病的药物之一。卷曲霉素对肝功能、听力影响较小,明显优于链霉素和卡那霉素,对肾功能影响比较明显,主要引起氮质潴留、肌酐清除率下降和电解质紊乱[10]。但在本次试验中未发现严重的肾功能损害病例。
    在最近的世界卫生组织(ＷＨＯ)全球耐药监测结果分析中提到“任何好的结核病控制策略应允许二线药物的使用[11],应包含二线药物的较长的疗程方案(18～24个月),对治疗耐多药患者是必要的、十分有效的[12]。本研究治疗组化疗方案采用了至少3种二线药物及其他可能敏感药物组成多药联合,总疗程21个月,与国内外报道的推荐方案是相符的,且取得了较好的疗效:痰菌阴转率83%,肺部病灶显著吸收率为50%,空洞闭合率63%,明显优越于对照组。与Ｐａｒｋ等[12]报道的耐多药肺结核患者(非ＨＩＶ合并感染者)治愈率为80%一致;优于国内其他医疗机构治疗耐多药肺结核报道的痰菌阴转率为59%、病灶显著吸收率为46%,提示含左氧氟沙星和卷曲霉素联合化疗方案在ＭＤＲ ＰＴＢ的治疗中是有效的方案之一。但本方案的远期疗效尚不明确,还需继续随访观察,以便进一步证实其确切疗效。

参考文献

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2  中华结核和呼吸杂志编辑委员会 全国多耐药结核病学术会议纪要 中华结核和呼吸杂志,1999,22:382 383
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4  中华医学会结核病学分会 肺结核化学疗法 中华结核和呼吸系疾病杂志,1982,6:381 385
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本文关键字：肺结核,传染病,结核,结核防治