重组人白细胞介素-2辅助治疗复治肺结核近期疗效观察

初乃惠　朱莉贞　叶志忠　苑松林　王静云　许家琏　马丽萍
　
作者单位:101149北京市结核病胸部肿瘤研究所(初乃惠、朱莉贞、马丽萍);厦门市第二医院(叶志忠);天津市肺科医院(苑松林);沈阳市胸科医院(王静云);上海市肺科医院(许家琏)

【摘要】　
目的　研究和评价重组人白细胞介素-2(ＩＬ-2)辅助治疗肺结核病的疗效。
方法　将209例复治菌阳肺结核患者,采用计算机随机分组方法分为:治疗组106例,采用3ＰａＺ(ＴＨ)Ｌ2ＶＥ(ＡＫ)+ＩＬ-2/4ＰａＬ2Ｖ方案化疗(Ｐａ:力克肺疾,Ｚ:吡嗪酰胺,ＴＨ:丙硫异烟胺,Ｌ:利福喷汀,Ｖ:左氧氟沙星,ＡＫ:阿米卡星,Ｅ:乙胺丁醇);对照组103例,采用3ＰａＺ(ＴＨ)Ｌ2ＶＥ(ＡＫ)/4ＰａＬ2Ｖ方案进行短程化疗。
结果　完成疗程可评价疗效者203例,其中治疗组103例,对照组100例。治疗第1、2个月治疗组和对照组痰菌阴转率分别为33 3%、7 2%和69 4%、44 9%,差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01)。治疗结束时治疗组和对照组显效率分别为64 1%和36 0%,差异有非常显著性意义(Ｐ<0 001)。治疗组治疗3和7个月时ＣＤ4、ＣＤ4/ＣＤ8和ＮＫ细胞较对照组提高,差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01)。治疗3个月时治疗组ＩＬ-2可溶性受体(ｓＩＬ-2Ｒ)较对照组降低,两组比较差异有显著性(Ｐ<0 05)。无严重不良反应发生。
结论　重组人ＩＬ-2可辅助治疗肺结核,是一种安全、可靠的生物制剂。

【关键词】　白细胞介素2;　结核,肺;　分支杆菌,结核;　药物疗法

    耐药和耐多药肺结核病的增多是结核病疫情加重的主要原因之一[1],对耐药和耐多药肺结核的治疗至今尚无统一意见,但提示在推行直接面视下的短程治疗(ＤＯＴＳ)的前提下,应用含新药、敏感药组成方案并加用免疫调节剂的方针,是有望解决耐多药结核病的重要途径。为此,我们采用重组人白细胞介素2(ＩＬ-2)进行辅助治疗肺结核,以期提高免疫功能较低下的复治肺结核、特别是重症肺结核患者的疗效。

对象与方法

一、对象

    病例选择标准:(1)经细菌学或Ｘ线胸片检查证实有活动性病变的菌阳复治浸润型肺结核(初治失败或完成正规化疗后复发、含或不含耐药者,亦不合并肺外结核病者),经菌种鉴定除外非结核分支杆菌者,结核分支杆菌培养阳性者需做药敏试验;(2)年龄18～65岁,无严重心、肝、肾疾患及尘肺、精神病及癫痫病史者;(3)若合并糖尿病,空腹血糖控制在8 3ｍｍｏｌ/Ｌ以下者;(4)对ＩＬ-2无过敏病史者。

二、方法

    采用计算机随机分组方法将患者随机分入治疗组和对照组。
    1 治疗方案:治疗组:3ＰａＺ(ＴＨ)Ｌ2ＶＥ(ＡＫ)+ＩＬ-2/4ＰａＬ2Ｖ(Ｐａ:力克肺疾,Ｚ:吡嗪酰胺,ＴＨ:丙硫异烟胺,Ｖ:左氧氟沙星,ＡＫ:阿米卡星,Ｅ:乙胺丁醇,Ｌ:利福喷汀);对照组:3ＰａＺ(ＴＨ)Ｌ2ＶＥ(ＡＫ)/4ＰａＬ2Ｖ。用药方法:Ｐａ0 8ｇ/ｄ,Ｚ1 5ｇ/ｄ,Ｖ0 3ｇ/ｄ,ＴＨ0 6ｇ/ｄ,ＡＫ0 4ｇ/ｄ(静脉或肌肉注射),Ｅ0 75～1 0ｇ/ｄ(体重≤55ｋｇ者用量0 75ｇ/ｄ,体重>55ｋｇ者用量1 0ｇ/ｄ),Ｌ0 45～0 6ｇ/ｄ(体重≤55ｋｇ者用量0 45ｇ/ｄ,体重>55ｋｇ者用量0 6ｇ/ｄ),每周2次,如对某药顿服难以耐受,可分次服用。ＩＬ-2:20万单位皮下注射、1次/ｄ,连续30天、休息30天后再连续应用30天。
    2 观察项目:(1)每个月对以下项目各做1次检查,必要时增加检查次数(血常规、红细胞沉降率、尿常规、肾功能、肝功能、血糖);(2)每个月痰镜检查抗酸菌3次,痰结核分支杆菌培养1次(阳性者加药敏试验);(3)每个月摄胸片1次,必要时行病灶断层检查;(4)免疫功能检查:治疗前,治疗第1、2、3个月末,以及治疗结束时测定ＣＤ3、ＣＤ4、ＣＤ8、ＣＤ4/ＣＤ8、ＮＫ细胞(自然杀伤细胞)及ＩＬ-2可溶性受体(ｓＩＬ-2Ｒ);(5)详细记录药物不良反应及处理情况。
    3 疗效考核:(1)细菌学:以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。(2)Ｘ线胸片检查:评价方法沿用1982年中华医学会结核病学分会修订的标准[2]。(3)免疫功能评价:①ＣＤ4/ＣＤ8:治疗前低下或增高者,治疗后恢复或正常为有效,治疗前后无变化者或降低者为无效;②ＮＫ细胞:治疗前低于正常、治疗后恢复正常者为有效;③ｓＩＬ-2Ｒ测定:治疗后较治疗前减低者为有效。
    4 统计学分析方法:全部数据采用ＥＰＩＩｎｐｏ2000统计分析软件处理,结果采用方差分析和χ2检验等。

结果

    入选的各类肺结核患者共209例(治疗组106例,对照组103例),均为住院、复治病例。因各种不同原因治疗组与对照组各退组3例。可评价疗效共203例(治疗组103例,对照组100例)。退组原因为:治疗组1例死于大咯血,1例抗结核药引起转氨酶增高,1例失去联系;对照组中1例在治疗2个月时因病情加重而更改方案,1例在治疗3个月时行手术治疗,另1例在治疗4个月时失去联系。
    治疗组103例和对照组100例中,均以男性为多,绝大多数是中青年患者。病变范围多在4个肺野以内,并以1～2个空洞为主。治疗组与对照组在性别、年龄、病灶范围和空洞分布上较为均衡,痰细菌学敏感程度两组分布基本近似,两组比较差异无显著性(Ｐ>0 05),因此两组具有可比性。
    一、痰菌阴转情况(见表1)表1结果提示,ＩＬ-2与抗结核药物联用有加速痰菌阴转速度的作用。
    治疗前,治疗组、对照组各有56例、54例结核分支杆菌培养阳性患者为耐药病例。根据国际上常用的标准,以每一药物浓度的试管有≥20个菌落生长作为该浓度耐药的标准。治疗组和对照组耐1种药物分别为14例和11例,其中耐ＡＫ分别为1和0例,耐Ｈ(异烟肼)分别为9和7例,耐Ｓ(链霉素)均为3例,耐Ｅ分别为1和0例;治疗组和对照组耐2种药物分别为27例和33例,其中耐ＨＴＨ分别为1和0例,耐ＨＲ(Ｒ:利福平)分别为4和8例,耐ＨＳ分别为14和19例,耐ＨＰ(Ｐ:对氨基水杨酸钠)分别为1和0例,耐ＲＳ各1例,耐ＳＥ分别为1和2例,耐ＨＥ分别为5和3例;治疗组和对照组耐3种药物分别为13例和9例,其中耐ＨＲＥ分别为3和2例,耐ＨＲＯ(Ｏ:氧氟沙星)分别为1和0例,耐ＨＳＲ分别为5和4例,耐ＨＳＴＨ分别为1和0例,耐ＨＥＳ分别为2和3例,耐ＨＥＴＨ分别为1和0例;治疗组耐4种药物2例,其中耐ＨＲＳＴＨ、ＨＥＲＴＨ各1例;对照组耐ＨＲＳＥ1例。其中至少耐异烟肼、利福平的耐多药肺结核各有15例。耐药病例在治疗1个月痰菌阴转率治疗组为23%(13/56),对照组为6%(3/54),两组间比较差异有显著性(Ｐ<0 05)。

    二、病灶治疗结果治疗组103例和对照组100例均可评定疗效。治疗组因大咯血死亡1例。以病灶全部吸收加显著吸收为显效,以显效加吸收为有效,治疗结果见表2。

    三、空洞治疗结果治疗组与对照组在治疗结束时空洞闭合率分别为52%(33/64)和40%(23/58),治疗7个月时1例空洞增大,治疗中期和疗程结束时两组空洞闭合率比较差异有显著性(Ｐ>0 05)。

    四、免疫学指标情况除ＮＫ细胞外,治疗前后均做检查者治疗组103例、对照组100例,结果见表3。
    治疗组和对照组ＣＤ4、ＣＤ4/ＣＤ8比值和ＮＫ细胞检测结果比较(采用ｑ检验):(1)治疗组ＣＤ4治疗3个月及7个月时与治疗前比较均有提高,差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01);对照组差异无显著性。(2)ＣＤ4/ＣＤ8比值治疗组治疗3个月及7个月时与治疗前比较均有提高,差异有显著性(Ｐ<0 05),治疗7个月与3个月比较差异有显著性;对照组差异无显著性。(3)ＮＫ细胞治疗组治疗3个月及7个月时与治疗前比较均有提高,差异有显著性(Ｐ<0 05);对照组差异无显著性。(4)ＩＬ-2Ｒ的降低也以治疗组明显,治疗3个月时与对照组相比差异有显著性(Ｐ<0 05)。
    五、实验室检查结果全部入选病例均做各项化验检查。血红蛋白和红细胞沉降率较治疗前分别有明显提高和降低。治疗7个月时治疗组血色素较对照组增高更加明显,差异有显著性(Ｐ<0 05);治疗7个月时治疗组红细胞沉降率较对照组降低更加明显,差异有显著性(Ｐ<0 01)。
    六、药物不良反应全部入选病例均统计在内。治疗组患者因ＩＬ-2所致不良反应共10例(皮疹、局部硬结和发热分别为2、5和3例),反应程度轻微,分别持续2～10天,经对症处理而消失,未影响继续治疗;无严重过敏反应发生,对血糖、血常规、心、肝、肾功能等均无不良影响。治疗组和对照组分别有18例和23例患者因抗结核药物引起各种不良反应。治疗组和对照组仅有1例因利福喷汀所致转氨酶增高达685Ｕ并因此而退组,其余所有病例均经对症处理,不良反应消失而继续治疗直至完成疗程。

讨论

    肺结核是一种以细胞免疫功能低下为特征的疾病,特别是复治及重症肺结核表现更加明显[3]。ＩＬ-2是保障机体免疫功能的重要活性物质,在机体的免疫应答中起重要作用。且具有能诱导和促进Ｔ淋巴细胞、ＮＫ细胞及Ｂ细胞增殖的作用,因而在机体免疫调节中处于中心地位[4],早已作为疗效肯定的免疫调节剂在临床应用多年。
    我们采用ＩＬ-2联合抗结核药治疗肺结核患者,在使痰结核分支杆菌阴转、病灶好转及提高免疫功能等方面都有明显改善。Ｊｏｈｎｓｏｎ等[5]将结核病患者分为3组:Ａ组每日接受ＩＬ-2治疗,共30天;Ｂ组应用ＩＬ-25天,停5天,反复3周期;Ｃ组,空白对照。结果发现,Ａ组患者免疫活性明显增强,与Ｂ、Ｃ组比较差异有显著性。Ａ组痰菌阴转率62%,Ｂ、Ｃ组分别为28%和25%。治疗6周后,Ａ、Ｂ、Ｃ3组胸片显效率分别为58%、42%和22%,与本组结果相似。本研究结果显示,治疗组在治疗中期和治疗结束时病灶的全部和显著吸收率均较治疗前提高,提高的幅度明显高于对照组,两组相比差异有显著性(Ｐ<0 01);耐药病例亦显示同样结果。提示ＩＬ-2与抗结核药物联合应用使抗结核药物的作用增强,促进病灶的吸收。细菌学检查结果显示,治疗第1、2个月痰培养阴转率明显高于对照组(Ｐ<0 05),其中耐药病例在治疗1个月时显示同样结果。亦说明ＩＬ-2有提高抗结核细胞免疫反应,加速痰菌阴转速度的作用。
    重症肺结核患者ＩＬ-2合成下降,免疫功能低下,适当补充ＩＬ-2将有利于诱导Ｔ淋巴细胞增殖,使免疫功能得到恢复和增强。我们加入ＩＬ-2的治疗组ＣＤ4细胞、ＣＤ4/ＣＤ8细胞比值及ＮＫ细胞于治疗后均较治疗前明显提高,与对照组相比差异有非常显著性意义(Ｐ<0 01)。其关键变化是ＣＤ4细胞明显增加,促进了多种因子的分泌,细胞免疫功能得以明显提高。
    在结核分支杆菌与巨噬细胞的接触中,Ｔ淋巴细胞被激活,并于分泌ＩＬ-2的同时释放ＩＬ-2Ｒ。病情愈重,ＩＬ-2Ｒ的水平愈高。当补充ＩＬ-2后,随着ＩＬ-2与ＩＬ-2Ｒ结合,巨噬细胞杀伤力逐渐加强。本组治疗组治疗后ＩＬ-2Ｒ下降比对照组明显增大,特别在治疗的早期显示差异有显著性(Ｐ<0 05)。ＩＬ-2与抗结核药联合应用后,有可能弥补因结核病导致的体内ＩＬ-2分泌的不足,而使ＣＤ4Ｔ淋巴细胞充分增殖,巨噬细胞功能增加,促使结核病灶的病理过程向着稳定、痊愈方向发展,其免疫功能检测结果与上述病情的好转相吻合[6,7]。
    综上所述,重组人ＩＬ-2有辅助治疗肺结核的作用,特别在加速痰结核分支杆菌阴转速度、促进病灶吸收、提高机体免疫力、改善生活质量方面作用巨大,这一治疗模式有望成为复治肺结核的有效疗法。

参考文献

1何国钧 耐多药结核病的研究及进展 中华结核和呼吸杂志,2000,23:119 123
2中华医学会结核病学分会 肺结核化学疗法 中华结核和呼吸系疾病杂志,1982,6:381 384
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本文关键字：肺结核,结核,结核防治,白细胞介素-2